"La mejor estrategia contra el accidente cardiovascular es la prevención"

Las enfermedades cardiovasculares no son solo la primera causa de muerte en España sino en todo el mundo. A pesar de que su tratamiento ha mejorado “mucho” en las últimas décadas, sigue siendo necesario incidir en la investigación biomédica con un enfoque multidisciplinar para que, en un futuro, se consiga disminuir la prevalencia de las enfermedades cardiovasculares y significativamente la mortalidad de los pacientes que las padecen.

Ese es uno de los objetivos de Vicente Andrés García, jefe de grupo del laboratorio de Fisiopatología Molecular y Genética, y director del departamento de Investigación Básica del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), quien ha liderado numerosos estudios, entre otros, sobre las enfermedades del corazón asociadas al envejecimiento.

En una entrevista con Redacción Médica, este biomédico, quien también pertenece al centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Cardiovasculares (CIBER-CV), detalla la situación actual de las patologías relacionadas con los infartos de miocardio y cerebrales, el papel que tiene el CNIC en las enfermedades cardiovasculares asociadas al envejecimiento o sus resultados sobre el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilfod (HGPS), entre otros temas.

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la primera causa de muerte en España. A pesar de todos los avances en tratamientos, ¿qué pasos cree que se van a poder dar a corto y medio plazo para seguir combatiéndolas?

Efectivamente, como en todo el mundo, las ECVs son la causa principal de muerte en España, a pesar de que su tratamiento ha mejorado mucho en las últimas dos décadas, disminuyendo significativamente la mortalidad asociada a eventos cardiovasculares. Junto con otros factores, como por ejemplo la disminución en la tasa de natalidad, la mejora en el tratamiento de las ECVs está provocando un envejecimiento progresivo de nuestras sociedades y, paradójicamente, un aumento de su prevalencia, con el consiguiente aumento de su impacto sanitario, social y económico. Por ello, un reto a corto y medio plazo para desarrollar tratamientos más eficaces es invertir más en investigación biomédica traslacional basada en abordajes multidisciplinares con participación de investigadores básicos y clínicos.

Pero no menos importante es la identificación precoz de individuos con alto riesgo de desarrollar ECV, ya que los algoritmos de predicción de riesgo cardiovascular basados en factores de riesgo tradicionales, como hipercolesterolemia, diabetes, hipertensión, obesidad, tabaquismo, etc, funcionan muy bien a nivel poblacional, pero son poco precisos a nivel individual. Así, son frecuentes casos de ECV en personas con un riesgo cardiovascular teóricamente bajo, y viceversa, hay personas que no desarrollan estas patologías a pesar de ser clasificados como de alto riesgo según los algoritmos tradicionales. Es por ello crítico mejorar las herramientas de prevención primaria para evitar o retrasar eventos cardiovasculares, y así disminuir el impacto de las ECVs, una carga insostenible para nuestra sociedad.

Los infartos de miocardio y cerebrales son los que tienen una mayor prevalencia. ¿Cuáles son los mayores avances en este campo para reducir su incidencia?

Como comentaba, un reto principal a corto y medio plazo es mejorar la prevención primaria mediante la identificación de nuevos factores de riesgo cardiovascular. En este campo de investigación, el CNIC está realizando desde el año 2010 el estudio PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis), un estudio observacional longitudinal liderado por el Valentín Fuster en colaboración con el Banco de Santander que incluye más de 4,000 personas asintomáticas con edades comprendidas entre 40 y 55 años en el momento de la inscripción.

En él participan diferentes grupos de investigación clínica y básica del CNIC, con el objetivo de identificar la presencia de aterosclerosis subclínica (AS) mucho antes de que aparezcan los síntomas y comprender así las señales que conducen a su desarrollo y progresión para evitar o retrasar sus complicaciones. Además, estamos investigando la correlación entre AS y la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades cognitivas. El estudio PESA incluye cerca de un 40 por ciento de mujeres, lo cual nos permite abordar la complejidad y aspectos distintivos de la salud cardiovascular femenina, lo que conlleva retrasos en el diagnóstico y estrategias de prevención inadecuadas en las mujeres.

El estudio PESA evalúa de un modo longitudinal el desarrollo de AS mediante tecnologías de imágenes de vanguardia (ultrasonido vascular 3D de las arterias carótidas y la aorta, cuantificación de calcio en las arterias coronarias mediante tomografía computarizada, resonancia magnética cardíaca, AngioTC, NaF PET, PET-amiloide).

Además, investigamos la adquisición de mutaciones somáticas y el acortamiento de telómeros durante el envejecimiento y su correlación con el aumento de las tasas de eventos cardiovasculares y la progresión de AS. También estamos realizando análisis ómicos, incluyendo proteómica, metabolómica, transcriptómica, y epigenómica. La información obtenida para cada participante incluye miles de parámetros independientes, que es necesario integrar para desarrollar algoritmos de predicción más efectivos que los actuales.

El estudio PESA ya ha proporcionado contribuciones fundamentales a nuestra comprensión del origen y la progresión de la aterosclerosis. Como ocurre en otros campos de la biomedicina, esperamos avances rápidos en el análisis de la complejidad de los datos del estudio PESA aplicando herramientas de inteligencia artificial y aprendizaje automático (“machine learning”).

Vicente Andrés García en una de sus investigaciones.

¿Qué papel ejerce el CNIC, donde usted es investigador senior y director de investigación básica, en la investigación de las enfermedades cardiovasculares asociadas al envejecimiento? ¿Hacia dónde avanzan los tratamientos?

En el CNIC abordamos este reto investigando sobre la salud cardiovascular, y la prevención y tratamiento de las ECVs mediante la colaboración básico-clínica. Nuestra investigación en modelos celulares y animales y en cohortes humanas está permitiendo identificar nuevos mecanismos genéticos, moleculares y celulares de ECV, el desarrollo de nuevas herramientas de diagnóstico, y mejoras en el tratamiento de estas patologías que han sido incluidas en las guías clínicas de la Sociedad Europea de Cardiología de 2023 para el tratamiento de cardiomiopatías y de síndromes coronarios agudos.

En el campo de la prevención primaria, el proyecto estrella del CNIC es el estudio PESA, al que ya me he referido. En prevención secundaria para reducir el riesgo de sufrir un segundo accidente cardiovascular, el desarrollo de la polipíldora cardiovascular, proyecto liderado por el Valentín Fuster en colaboración con Laboratorios Ferrer, ha demostrado un aumento en la adherencia a la medicación y una disminución de más del 30 por ciento en la mortalidad cardiovascular en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio. Por ello, este fármaco polifuncional ha sido incluido por la Organización Mundial de la Salud en la Lista de Medicinas Esenciales. Estos son ejemplos de investigación que realizamos en el CNIC para mejorar la prevención de la ECV y la promoción de un envejecimiento saludable, con menor incidencia y prevalencia de estas patologías.

¿De qué forma participa con la Sociedad Española de Arterioscleroris (SEA)? ¿Cómo es el impacto de esta Sociedad científica en la mejora del abordaje de estas patologías?

Soy socio de la SEA desde 2001. Durante un tiempo (creo recordar que desde 2013 hasta aproximadamente 2020) fui miembro del Comité Ejecutivo de la Sección de Biología (Cardio)Vascular (BIOVASC-SEA). La Sociedad hace una excelente labor de comunicación de resultados científicos relacionados con la etiología, epidemiología, fisiopatología, diagnóstico, y tratamiento de la arteriosclerosis y sus complicaciones. Mediante la publicación de guías y documentos de consenso, publicación de artículos científicos en la revista Clínica e Investigación en Arteriosclerosis, y organización de seminarios, cursos y congresos, la SEA contribuye muy activamente a la formación de investigadores básicos y clínicos y profesionales de la salud relacionados con estas patologías.  

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es una enfermedad rara que provoca la muerte por infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. ¿Cuál es su incidencia y prevalencia en España?

HGPS es una enfermedad ultra-rara causada por mutaciones de novo en el gen LMNA que provocan la síntesis de progerina, una forma anómala de la proteína nuclear lamina A. La incidencia de HGPS a nivel mundial es de 1 en 4 millones de nacimientos, y su prevalencia es de 1 en 18-20 millones de personas. En línea con estos datos, en España hay actualmente 2 pacientes afectados de HGPS.

 Sobre este síndrome, usted ha trabajado en la evaluación de la función vascular en las arterias coronarias y las arterias carótidas de ratones que expresan progerina para dar con un tratamiento. ¿A qué conclusiones llegaron con ese estudio? ¿Estamos cerca de dar con un tratamiento para salvar la vida de este tipo de pacientes?

Nuestros estudios en modelos preclínicos de HGPS nos han permitido identificar mecanismos moleculares implicados en el desarrollo de ECV y envejecimiento prematuro, como por ejemplo disfunción mitocondrial, estrés del retículo endoplásmico, transición endotelio-mesenquimal, y activación de la ruta de mecano-transducción mediada por YAP-TAZ, entre otras alteraciones. Además, hemos conseguido mejorar el desarrollo de la enfermedad en ratones progéricos sometidos a tratamiento con fármacos que inhiben estos procesos alterados por la expresión de progerina. Cabe destacar que estas modificaciones patológicas también se han implicado en el desarrollo de ECV asociada al envejecimiento fisiológico, por lo que investigar en HGPS puede arrojar luz sobre los procesos cardiovasculars que afectan a la población general.

La progerina provoca daño celular desde edades muy tempranas y afecta a muchos órganos, si bien el problema médico en pacientes HGPS es la aterosclerosis y accidentes isquémicos asociados. Nuestros estudios en ratones HGPS demuestran que la supresión global de progerina cuando los síntomas de la enfermedad son muy leves tiene un beneficio terapéutico muy grande, con un aumento de la superviviencia del 85 por ciento.

Pero también hemos podido demostrar mejoras significativas cuando el tratamiento se inicia en ratones que ya han desarrollado signos graves de la enfermedad, si bien el beneficio es mucho menor comparado con tratamientos iniciados tempranamente. Por lo tanto, al menos en ratones HGPS, nunca es tarde para tratar la enfermedad, si bien el beneficio terapéutico es mayor cuanto antes se inicia el tratamiento. Finalmente, aunque la progerina se expresa en la mayoría de células del cuerpo, hemos comprobado en nuestros modelos preclínicos que reducir la expresión de progerina en células de músculo liso vascular, cardiomiocitos o adipocitos, pero no en células endoteliales, es suficiente para mejorar el curso de la enfermedad.

El tratamiento de HGPS es un reto enorme porque la expresión de progerina provoca disfunción a muchos niveles en múltiples tipos de células. Por ello no sorprende que la gran mayoría de tratamientos dirigidos a reducir efectos individuales de la expresión de progerina han mostrado beneficios generalmente modestos en modelos preclínicos. Sin duda el mejor tratamiento sería corregir con técnicas de edición génica la mutación causante de la enfermedad. En este sentido, estudios con CRISPR-Cas9 o editores de adenina han demostrado eficacia en ratones HGPS. No obstante, es necesaria más investigación preclínica antes de ensayar abordajes de terapia génica en pacientes HGPS.

También ha trabajado en un estudio para investigar si las mutaciones en el gen LMNA, además de causar enfermedades cardiacas, también causan alteraciones vasculares, y descubrieron la primera evidencia de alteraciones fenotípicas en células de músculo liso vascular (CMLV). ¿Cuál es el siguiente paso para conseguir abrir nuevas vías terapéuticas para estas enfermedades? ¿Existe algún indicio de cómo deberían ser esas vías?

Además de la mutación causante de HGPS, se han descrito cientos de mutaciones en el gen LMNA que provocan un conjunto de enfermedades humanas denominadas globalmente laminopatías, las cuales afectan a diversos órganos. Entre ellas se encuentran las cardiomiopatías dilatadas (CMD-LMNA), cuyo riesgo clínico principal es el deterioro progresivo de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y la muerte súbita cardíaca. Por ello, la mayoría de los estudios en humanos y animales se han centrado en investigar los mecanismos por los cuales las mutaciones de LMNA provocan alteraciones cardíacas, con especial énfasis en los cardiomiocitos. Sin embargo, estas mutaciones se expresan también en otros tipos de células que pueden verse afectadas y por lo tanto contribuir al desarrollo de la enfermedad en estos pacientes, independientemente de o además de las afecciones cardíacas.

Nuestros estudios en ratones modificados genéticamente demostraron fibrosis perivascular en las arterias coronarias y un cambio de las CMLVs aórticas del fenotipo "contráctil" al "sintético". Además, observamos una capacidad de contracción máxima alterada y una respuesta anómala frente a agentes vasoconstrictores y vasodilatadores en anillos de aorta analizados ex vivo mediante miografía. Estos resultados proporcionan la primera evidencia de alteraciones fenotípicas en las CMLVs que podrían contribuir significativamente a la fisiopatología de algunas formas de CMD-LMNA. Basados en estos hallazgos, consideramos de interés examinar si se desarrollan alteraciones vasculares asociadas a CMLVs disfuncionales en pacientes con CMD-LMNA, que en el caso de existir podrían tratarse con abordajes terapéuticos que actualmente no se están utilizando en estos pacientes.

Como experto en la relación entre envejecimiento y patología vascular, ¿qué pasos considera que se pueden dar más allá del abordaje terapéutico?, ¿es clave un mayor conocimiento de los facultativos de diversas especialidades en el abordaje de la Arteriosclerosis?

La mejor estrategia más allá del tratamiento es la prevención, especialmente a nivel primario para evitar o retrasar el primer accidente cardiovascular. Solo así podremos proporcionar atención sanitaria sostenible a una población que envejece rápidamente. Avanzar en este sentido requiere un esfuerzo a múltiples niveles, incluyendo entre otros una mejor educación sobre hábitos de vida cardiosaludables, compromiso individual, un mayor conocimiento del personal médico y asistencial sobre las herramientas de prevención, y un compromiso de los responsables políticos para invertir más en investigación cardiovascular e implementar estrategias sanitarias equitativas.