Recrean en chips las interacciones entre el intestino y el cerebro

De muchas formas, el cerebro y el tracto digestivo están profundamente conectados. Sentirse nervioso puede provocar dolor físico en el estómago, mientras que las señales de hambre del intestino nos hacen sentir irritables. Estudios recientes incluso han sugerido que las bacterias que viven en nuestro intestino pueden influir en algunas enfermedades neurológicas. Modelar estas complejas interacciones en animales como los ratones es difícil de hacer porque su fisiología es muy diferente a la de los humanos. Para ayudar a comprender mejor el eje intestino-cerebro, los investigadores del MIT han desarrollado un sistema de "órganos en un chip" que replica las interacciones entre el cerebro, el hígado y el colon.

Usando ese sistema, los investigadores pudieron modelar la influencia que los microbios que viven en el intestino tienen tanto en el tejido cerebral sano como en las muestras de tejido derivadas de pacientes con la enfermedad de Parkinson. Descubrieron que los ácidos grasos de cadena corta, que son producidos por microbios en el intestino y son transportados al cerebro, pueden tener efectos muy diferentes en las células cerebrales sanas y enfermas.

"Si bien los ácidos grasos de cadena corta son en gran medida beneficiosos para la salud humana, observamos que bajo ciertas condiciones pueden exacerbar aún más ciertas patologías cerebrales, como el plegamiento incorrecto de proteínas y la muerte neuronal, relacionadas con la enfermedad de Parkinson", señala Martin Trapecar, un postdoctorado del MIT y el autor principal del estudio.

Linda Griffith, profesora de Innovación Docente de la Escuela de Ingeniería y profesora de ingeniería biológica e ingeniería mecánica, y Rudolf Jaenisch, profesor de Biología del MIT y miembro del Instituto Whitehead de Investigación Médica del MIT, son los autores principales del artículo, que aparece en Science Advances.

La conexión intestino-cerebro

En el nuevo estudio, el equipo del MIT decidió agregar el cerebro y las células inmunes circulantes a su sistema multiorgánico. El cerebro tiene muchas interacciones con el tracto digestivo, que pueden ocurrir a través del sistema nervioso entérico o mediante la circulación de células inmunes, nutrientes y hormonas entre órganos.

Hace varios años, Sarkis Mazmanian, profesor de Microbiología en Caltech, descubrió una conexión entre los AGCC y la enfermedad de Parkinson en ratones. Mostró que los ácidos grasos de cadena corta, que son producidos por bacterias a medida que consumen fibra no digerida en el intestino, aceleraron la progresión de la enfermedad, mientras que los ratones criados en un ambiente libre de gérmenes tardaron más en desarrollar la enfermedad.

"Los ácidos grasos de cadena corta pueden estar relacionados con enfermedades neurodegenerativas"

Griffith y Trapecar decidieron explorar más a fondo los hallazgos de Mazmanian, utilizando su modelo microfisiológico. Para hacer eso, se unieron al laboratorio de Jaenisch en el Instituto Whitehead. Jaenisch había desarrollado previamente una forma de transformar las células de fibroblastos de los pacientes de Parkinson en células madre pluripotentes, que luego pueden inducirse a diferenciarse en diferentes tipos de células cerebrales: neuronas, astrocitos y microglia.

Más del 80 por ciento de los casos de Parkinson no se pueden relacionar con una mutación genética específica, pero el resto tiene una causa genética. Las células que los investigadores del MIT utilizaron para su modelo de Parkinson llevan una mutación que provoca la acumulación de una proteína llamada alfa sinucleína, que daña las neuronas y provoca inflamación en las células cerebrales. El laboratorio de Jaenisch también ha generado células cerebrales que tienen esta mutación corregida, pero por lo demás son genéticamente idénticas y del mismo paciente que las células enfermas.

Griffith y Trapecar estudiaron primero estos dos conjuntos de células cerebrales en sistemas microfisiológicos que no estaban conectados a ningún otro tejido, y encontraron que las células de Parkinson mostraban más inflamación que las células sanas corregidas. Las células de Parkinson también tenían alteraciones en su capacidad para metabolizar lípidos y colesterol.

Efectos opuestos

Luego, los investigadores conectaron las células cerebrales a modelos de tejido del colon y el hígado, utilizando canales que permiten que las células inmunes y los nutrientes, incluidos los ácidos grasos de cadena corta, fluyan entre ellos. Descubrieron que para las células cerebrales sanas, estar expuesto a estos ácidos grasos es beneficioso y les ayuda a madurar.

Sin embargo, cuando las células cerebrales derivadas de pacientes con Parkinson se expusieron a los ácidos grasos de cadena corta, los efectos beneficiosos desaparecieron. En cambio, las células experimentaron niveles más altos de plegamiento incorrecto de proteínas y muerte celular.

Estos efectos se observaron incluso cuando se eliminaron las células inmunitarias del sistema, lo que llevó a los investigadores a plantear la hipótesis de que los efectos están mediados por cambios en el metabolismo de los lípidos.

"Parece que los ácidos grasos de cadena corta pueden estar relacionados con enfermedades neurodegenerativas al afectar el metabolismo de los lípidos en lugar de afectar directamente a una determinada población de células inmunitarias", afirma Trapecar. "Ahora el objetivo para nosotros es tratar de entender esto".