El modelo CAR-T académico español marcará la equidad en terapias avanzadas

Uno de los avances más importantes en el siglo XXI en la lucha contra el cáncer ha sido el desarrollo de los CARTs en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA), linfoma no Hodgkin (LNH) y mieloma múltiple (MM). Por desgracia, muy pocos pacientes en el mundo tienen acceso a esta terapia. Las razones para ello son, entre otras: su altísimo costo, el escaso interés de las compañías farmacéuticas por los países pequeños o de bajo PIB, el limitado número de CARTs que pueden ser preparados en un modelo de fabricación centralizada, y a la endémica lenta incorporación de tratamientos innovadores, complejos, y costosos.

El acceso a los CARTs sería más equitativo si se pudieran preparar en instituciones académicas. Sin embargo, para ser una solución realista y sostenible, un programa de CART académico debería de demostrar: 1.- la viabilidad de la manufactura del CART, 2.- la “no inferioridad”, en términos de eficacia y toxicidad, en relación a un CART comercial, 3.- la factibilidad de crear una red de hospitales para la preparación y administración de CARTs académicos, 4.- el reconocimiento y supervisión de esta red por parte de las agencias regulatorias pertinentes, 5.- un compromiso de reembolso del coste del CART académico, a un precio significativamente menor al de los CART comerciales.

En el Hospital Clínic de Barcelona (HCB) hemos preparado un CART19 (ARI-001) para el tratamiento de pacientes con LLA y LNH, y un CARTBCMA (ARI-002h) para pacientes con MM. Ambos han sido probados en ensayos clínicos, tras recibir la autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps). Los resultados clínicos muestran una eficacia y toxicidad muy similares a las obtenidas por los CARTs preparados por la industria o por otras instituciones académicas. Así, se alcanzó la remisión completa de la enfermedad, que había sido resistente a los tratamientos convencionales, en el 80 por ciento de los casos de LLA y del 60 por ciento en el MM. Los vectores lentivirales (LLV) utilizados para la modificación genética de los linfocitos T se prepararon en nuestras salas blancas GMP, grado B, con presión negativa controlada. Para expandir los linfocitos transducidos por el LLV utilizamos cinco biorreactores Prodigy (Miltenyi), instalados en dos salas blancas GMP, grado C.
 
Hemos fabricado CARTs ARI para más de 360 ​​pacientes, la mayoría diagnosticados de LLA, LNH y MM, todos ellos en fase avanzada de su enfermedad. Nuestra tasa de producción actual de CARTs ARI permite tratar a más de 100 pacientes al año. Esta actividad cubre la mayoría de las necesidades actuales, pero en un futuro próximo podría ser insuficiente y provocar un cuello de botella. Por ello, capacitamos a la unidad de terapia celular de la Universidad de Navarra (CUN) para la producción de CARTs-ARI. En ambas instalaciones (HCB y CUN) se implementaron los mismos procedimientos para la manufactura, los mismos métodos analíticos, reactivos, y el mismo bioreactor. La comparación de los controles de calidad confirmó una producción equivalente en ambos centros. Próximamente, otros tres centros académicos españoles iniciarán la producción de CARTs-ARI.

"Un programa CAR-T académico debe demostrar la no inferioridad en términos de eficacia y toxicidad"

Cuando iniciamos el programa ARI, la administración del ARI-001 y ARI-002h estaba centralizada en el HCB. Para evitar que los pacientes y sus familiares tuvieran que desplazarse cientos de kilómetros, y los inconvenientes derivados de ser tratados en un “nuevo hospital/nuevo equipo”, se permitió posteriormente la administración del ARI en siete hospitales españoles, que habían sido previamente autorizados como “centros CARTs” por el Ministerio de Sanidad. Además, esta descentralización alivió la sobrecarga de nuestras instalaciones clínicas.

Para la sostenibilidad de esta red de terapia CART académica, era crucial el reconocimiento y supervisión de la Aemps, y el apoyo económico (reembolso) del Ministerio de Sanidad. Tras una revisión detallada de los resultados clínicos, la Aemps autorizó el uso de ARI-001 en pacientes con LLA en recaída o refractarios (R/R) mayores de 25 años (en España, Tisa-cel, de Novartis, está autorizado para pacientes con LLA R/R menores de 25 años).

"La exención hospitalaria permite el uso de terapia avanzadas en un país europeo sin necesidad de una aprobación previa por parte de la EMA"

Esta autorización excepcional se basa en la llamada exención hospitalaria (HE), que permite el uso de terapias avanzadas en un país de la Unión Europea (UE), sin necesidad de una aprobación previa por parte de la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Según las normas de la HE, es obligatorio enviar periódicamente a la AEMPS los resultados clínicos de los pacientes, incluidos los resultados de los controles de calidad, normas de seguridad, y farmacovigilancia. El precio del ARI-001, que reembolsa el Ministerio de Sanidad español, es de 89.000 euros (el coste de un CART comercial es de unos 350.000 euros).

"Hemos iniciado el proceso de autorización por la EMA para la distribución de ARI-0001 en la Unión Europea para pacientes con leucemia linfoblástica aguda"

Hemos iniciado el proceso de autorización por la EMA para la distribución de ARI-0001 en la Unión Europea para pacientes con LLA R/R. Como primer paso, hemos recibido la designación de la EMA del ARI-001 de “medicamento prioritario” (Prime) para pacientes adultos con LLA. Además de la HE, contamos con un programa aprobado por el Ministerio de Salud de uso compasivo de ARI-001 y ARI-002h para aquellos pacientes con LAL, LNH y MM, en una indicación en la que no está aprobada el uso de un CART comercial. El coste de los usos compasivos es también reembolsado por el Ministerio de Sanidad.

En resumen, hemos establecido en España una red de centros públicos para la preparación y administración de CARTs académicos (ARI-001 y ARI-002h), bajo la supervisión y reembolso del Sistema Nacional de Salud. Este modelo ha facilitado el acceso a la terapia CART a muchos ciudadanos españoles. Se trata de un modelo único en el mundo, en el que existe un gran interés internacional.