Ramón Cacabelos: "La Genómica cambiará la forma de entender la enfermedad"

Ramón Cacabelos es catedrático de Medicina Genómica; fundador y presidente de la World Association of Genomic Medicine (Asociación Mundial de Medicina Genómica); presidente de la Sociedad Española de Medicina Genómica; y desempeña esta misma responsabilidad en el Grupo EuroEspes, en el Centro Internacional de Neurociencias y Medicina Genómica, en A Coruña. Ha sido invitado por el Senado de España a participar como experto en la materia en la Ponencia sobre Genómica debatida por los senadores en la legislatura recién concluida.

¿Cuál es la relevancia de que se haya implantado la Medicina Genómica en el curriculum médico? ¿Por qué cree que era necesario que esto ocurriera? 

La caracterización del genoma humano y el de otras especies, en los últimos 30 años, es el acontecimiento científico más importante en la historia de las biociencias desde el Renacimiento. La genómica está permitiendo dar respuestas a preguntas esenciales de la especie humana que nunca antes tuvieron una contestación objetiva, como quiénes somos, de dónde venimos y a dónde vamos. Esto, aplicado a la Medicina, tiene una relevancia trascendental porque nos permite disponer de herramientas para conocer nuestro estado de salud actual, identificar riesgos potencialmente heredables y predecir riesgos futuros para poder intervenir profilácticamente.

En realidad, estamos ante una revolución cultural y científica que cambiará nuestra forma de entender la salud y la enfermedad, nos ayudará a concebir nuevos modelos de gestión de la sanidad, y principalmente pondrá en manos del ciudadano una forma de autonomía plena para gestionar su salud.

La Medicina Genómica también está poniendo en entredicho algún que otro dogma médico. Por ejemplo, conceptualmente, uno no está enfermo si no tiene síntomas; lo cual es una falacia. Uno puede estar muriéndose de forma asintomática y hasta ahora no disponíamos de biomarcadores objetivos que nos permitiesen identificar el riesgo en fases presintomáticas. Sobre la base de este error conceptual está montado el sistema de salud (público y privado), porque su objetivo es gestionar la enfermedad; no preservar la salud.

Esto es algo que transformará de forma radical la Medicina Genómica. Y, consecuentemente, era necesario que en el curriculum médico se incorporase la genómica médica para que las nuevas generaciones de profesionales de la salud estén preparadas para implantarla eficientemente en beneficio de la salud de la población y de su propio desarrollo profesional. En 2013 creamos la primera Cátedra de Medicina Genómica en Europa y esta corriente ya está llegando a todos los países desarrollados de una u otra forma.

¿Cuáles han sido los mayores avances en Medicina Genómica en los últimos años? 

Desde 1958 hasta ahora se han publicado más de 215.000 trabajos científicos sobre genómica; de genética médica, el número de trabajos asciende a 713.000 entre 1910 y 2019; en genómica humana, desde 1987, cuando empezaron a aparecer los primeros trabajos del genoma humano, se publicaron 56.000 estudios; y de farmacogenómica, 24.000. Probablemente no haya ninguna disciplina médica con esta capacidad productiva en los últimos años. Trasladado a la medicina práctica, el mayor impacto de la genómica médica se ha operado en los tres grandes pilares que sostienen a la medicina: etiología, diagnóstico y tratamiento.

Hasta ahora sólo se conocía, aproximadamente, un 10 por ciento de las causas primarias de las enfermedades. Con la influencia de la genómica estructural y funcional, la epigenética, la transcriptómica, la proteómica y la metabolómica, los avances en el entendimiento de la etiopatogenia de gran parte de las patologías que afectan a la especie humana son espectaculares. Otra área de impacto es el diagnóstico.

Como comentábamos antes, si no tienes síntomas, no estás enfermo y, por lo tanto, no hay diagnóstico. En otras palabras, carecíamos de biomarcadores predictivos de riesgo que nos permitiesen saber con certeza que una enfermedad nos está afectando sin dar síntomas. El caso es que todas las enfermedades crónicas de la vida adulta o la vejez, aunque dan síntomas en épocas tardías de la vida, realmente están arruinando nuestra salud 20 ó 30 años antes.

"Lo que hace la farmacogenética es identificar el perfil genómico de cada paciente para definir qué tipo de fármaco y dosis son adecuadas"

Los nuevos biomarcadores genómicos y epigenéticos, nos permiten identificar este riesgo presintomático e implementar medidas profilácticas para que la enfermedad no progrese y, en el mejor de los casos, no llegue a manifestarse. La tercera área de impacto de la genómica en Medicina es el tratamiento, mediante la emergencia de la farmacogenética. Todos los protocolos terapéuticos actuales están basados en prescripciones basadas en análisis estadísticos de resultados obtenidos en ensayos clínicos o de la experiencia que da el uso de un fármaco determinado para una patología, independientemente de las características individuales de cada paciente. Pero es obvio que (cualquier médico o paciente lo sabe) el mismo medicamento no hace el mismo efecto en todos los pacientes. Lo que hace la farmacogenética es identificar el perfil genómico de cada paciente para definir qué tipo de fármaco y dosis son adecuadas a cada cual de forma personalizada.

En España, por ejemplo, solo un 20 por ciento de la población es metabolizadora normal para una serie de medicamentos de uso común. Ello quiere decir que, según los procedimientos actuales, por ensayo y error, en el 80 por ciento de los pacientes que reciben fármacos a granel el tratamiento hace daño o no hace nada, con el consecuente gasto innecesario o el daño ocasionado por un fármaco inadecuado (previsiblemente evitable). Mediante la implantación de la farmacogenética podríamos generar un ahorro en gasto farmacéutico inútil del 30 por ciento.

¿Y en investigación de enfermedades neurodegenerativas? 

Las enfermedades neurodegenerativas, especialmente alzhéimer y párkinson, son problemas prioritarios de salud en países desarrollados, detrás de las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y el ictus. Casi todas las enfermedades degenerativas comparten una serie de aspectos comunes: Son el resultado de la convergencia de factores genéticos, epigenéticos y medioambientales que desencadenan una cascada de eventos deletéreos en nuestro cerebro que, con el tiempo, nos discapacitan. Aunque sus síntomas aparecen en la edad adulta y comienzo de la vejez, en realidad están minando nuestro cerebro durante décadas, antes de dar síntomas y, cuando los dan, ya ha muerto tal cantidad de neuronas que ningún tratamiento convencional puede resucitarlas, con la consecuente ineficacia terapéutica y deterioro progresivo e irreversible (ello explica por qué en el alzhéimer no haya aparecido ningún medicamento nuevo eficaz en las últimas dos décadas); muchas de estas enfermedades destruyen nuestras neuronas debido al acúmulo gradual de sustancias tóxicas que con los años se van formando o depositando en nuestro cerebro, matando las neuronas; su diagnóstico no siempre es fácil y carecemos de biomarcadores infalibles que nos permitan confirmar con seguridad un diagnóstico de certeza; y lo peor es que ninguna tiene un tratamiento curativo, con lo cual quienes las padecen tienen un futuro complicado y efímero.

Se continúa buscando biomarcadores para detectar alzhéimer de forma previa a los síntomas. ¿Cuál es la ventaja de que una persona sepa que va a padecer esta enfermedad neurodegenerativa? 

Las enfermedades neurodegenerativas son el paradigma perfecto en el cual la implementación de procedimientos de la Medicina genómica puede ser más eficaz. Necesitamos entender su patogenia a nivel molecular. Ello nos permitirá identificar biomarcadores para predecir su riesgo 20 ó 30 años antes de que den síntomas y poder implementar estrategias profilácticas que nos permitan retrasar o evitar su manifestación; y sea de forma presintomática o sintomática, el tratamiento personalizado es fundamental, porque muchos medicamentos tienen efectos perjudiciales sobre el cerebro y su uso continuado puede contribuir a acelerar la enfermedad. Es el caso de algunos psicofármacos, hormonas, sustancias de abuso, y fármacos de uso común, como anti-inflamatorios, analgésicos, anti-hipertensivos, y otros muchos fármacos que tanto por su neurotoxicidad como por el secuestro de sangre al cerebro debilitan el metabolismo neuronal y aceleran su muerte.

Por lo tanto, miremos por dónde miremos, la identificación del riesgo de padecer una enfermedad es siempre un beneficio neto para la persona a riesgo, porque ello le permite implementar multitud de estrategias de protección y prevención. Con el procedimiento profiláctico adecuado, en el momento preciso y con la intervención correcta, ninguna enfermedad es inexorablemente irremediable, aunque su riesgo vaya escrito en nuestros genes. Además, sin predicción no hay prevención posible; por eso, resistirse a conocer un riesgo con el fin de tener la posibilidad de protegerse frente a él, podría considerarse una conducta irresponsable y negligente.

Tiene usted la patente de la vacuna EB-101 y del bioproducto Atremorine. ¿Qué hay de ellas? ¿Estamos más cerca de conseguir una prevención total de estas enfermedades? 

Las enfermedades neurodegenerativas son el paradigma perfecto en el cual la implementación de procedimientos de la Medicina genómica puede ser más eficaz

Del medio centenar de vacunas que se han desarrollado para el alzhéimer en los últimos 25 años, la EB-101 es una de las pocas supervivientes, aprobada por la Oficina de Patentes de Estados Unidos. Técnicamente es una vacuna dual, con claros efectos preventivos en modelos transgénicos de alzhéimer, y también terapéutica por el componente neurotrófico de sus liposomas, lo cual la hace útil como agente terapéutico una vez que la enfermedad se ha manifestado. Atremorine es un bioproducto completamente diferente, aprobado por la Oficina Europea de Patentes, para la prevención y tratamiento del párkinson. Su ventaja competitiva es que protege de las neuronas dopaminérgicas del cerebro frente a su destrucción progresiva, potencia la síntesis de dopamina y noradrenalina, y reduce de forma notable los síntomas del párkinson (temblor, rigidez, bradicinesia); su otra ventaja, es la carencia casi total de efectos secundarios.

Ambos productos, diseñados para el alzhéimer y el párkinson, respectivamente, persiguen los dos principios que mencionamos con anterioridad: proteger a las neuronas para que no mueran, con lo cual retrasaríamos la aparición de la enfermedad y, en algunos casos, quizá pudiésemos evitar su aparición; y en aquellos pacientes donde ya la enfermedad ha dado síntomas, evitar que las neuronas sigan destruyéndose, neutralizando, además, en la medida de lo posible, los síntomas discapacitantes de la enfermedad. Estos criterios son los que deben guiar el desarrollo futuro de nuevos productos para el tratamiento de cualquier enfermedad neurodegenerativa.

En este campo, ¿cuáles cree que serán los siguientes progresos? 

Tanto en el alzhéimer como en el párkinson, necesitamos biomarcadores predictivos de riesgo de alta fiabilidad para proteger a la población a riesgo; y, como ya hemos dicho, nuevos tratamientos duales: preventivos para ser administrados en fases asintomáticas, cumpliendo requisitos anti-patogénicos; y tratamientos sintomáticos que, una vez expresada la enfermedad, bloqueen su curso por una parte, eliminen síntomas, por otra, y causen el menor daño posible en térmicos de toxicidad cerebral o sistémica. Para ello, será indispensable tener un conocimiento etiopatogénico preciso de los mecanismos genómicos, epigenéticos y medioambientales que convergen en el proceso de muerte neuronal prematura y progresiva.

¿Y en el campo de la farmacogenómica? 

En farmacogenómica, la Food and Drug Administration (FDA) americana y la agencia europea del medicamento (en menor medida), ya están concienciando desde hace cinco años a la industria farmacéutica para que todo nuevo medicamento en desarrollo siga procedimientos farmacogenéticos para un tratamiento personalizado. También se está recomendando que todos los medicamentos en uso, tarde o temprano, tengan estudios de farmacogenética que figuren en el prospecto; y en el futuro, dependiendo del país o zona geográfica del mundo, donde cohabitan diferentes etnias con perfiles genómicos diferentes, habrá claras indicaciones farmacogenéticas en los prospectos para un uso personalizado de todos los medicamentos.

Toda esta información se está recogiendo en diversas bases de datos que serán públicas, de acceso libre, para que médicos y consumidores de fármacos sepan lo que tienen que hacer y, mediante el conocimiento de su perfil farmacogenético, todo ciudadano pueda saber qué fármacos pueden tomar y que fármacos deben evitar, con el consecuente consejo médico y farmacéutico. El beneficio que esto puede aportar a la hora de que un médico sepa lo que tiene que prescribir en enfermedades graves o potencialmente letales, sobre todo con fármacos caros y de alta toxicidad, es incalculable.

Ha publicado usted más de 1.500 publicaciones y 20 libros. ¿Cuál es la divulgación que le ha provocado una mayor satisfacción a lo largo de su carrera científica?

Médicos y científicos tenemos la obligación moral de educar y sacar la información del laboratorio y hacerla llegar a la calle, para que la gente sepa el progreso científico del que se puede beneficiar, puesto que la ciencia siempre va décadas por delante de lo que la industria luego comercializa en el sector médico o en otros sectores. Pero, aunque loable, divulgar no es nuestra obligación principal. Nuestra mayor obligación es buscar soluciones a los problemas de salud que las personas nos plantean, depositando su confianza en nosotros cuando su cuerpo o su mente se quiebran o sufren. Ese debe ser el motor de nuestra actividad científica. No nos debe guiar ni la ambición personal ni los apetitos curriculares, sino dar respuestas objetivas a los problemas de nuestra profesión, que en Medicina es la salud de nuestros pacientes; y nunca conformarnos con lo existente, ni rendirnos ante las limitaciones presentes, ni someternos a ningún dogma; entre otras cosas porque el objetivo de la ciencia es derribar mitos y buscar de forma ininterrumpida todas las versiones de la verdad.

En este sentido, haciendo un repaso a los últimos 30 años de mi vida profesional, hay unas cuantas contribuciones científicas que posiblemente sean útiles a la medicina y al bienestar de las personas. A comienzos de los 80, descubrimos la histamina cerebral en Japón y, junto a mis colegas Nishimura y Takeda, de nuestro departamento de Psiquiatría, y Wada, Watanabe, Fukui y Yamatodani, de Farmacología, pude demostrar que en el cerebro del alzhéimer había un trastorno de neurotransmisión histaminérgica y daño asociado. Por esta época participamos en el desarrollo del Donepezilo, patente japonesa de Eisai (E2020), que dio lugar al fármaco más vendido a nivel internacional para el alzheimer (comercializado por Pfizer y otros en Europa y América).

En mi cuaderno de bitácora siempre ha prevalecido el rumbo de buscar lo mejor para quienes ponen su vida en nuestras manos

En 1986 patentamos un sistema computerizado para el estudio de memoria, conducta y aprendizaje en animales de experimentación, y este aparato (OUCEM-86) lo hemos estado utilizando en Japón y aquí, durante 20 años, para el estudio de fármacos y bioproductos propios y ajenos para alzheimer, párkinson y otras enfermedades del sistema nervioso; descubrimos que el GRF (Growth Hormone Releasing Factor) tenía un potente efecto neurotrófico en modelos de alzheimer; planteamos su uso terapéutico, pero el alto coste del producto y problemas con la vía de administración hicieron imposible su aplicación.

En los años 90 nos concentramos en la genómica del alzhéimer y conseguimos registrar el primer kit para diagnóstico genético del alzhéimer, casi al mismo tiempo que los colegas americanos sacaban el primer kit para el cáncer de mama, con una tecnología similar. En paralelo, pusimos en marcha un plan de prospección biomarina para el desarrollo de nuevos productos biotecnológicos del que salieron varias patentes de agentes nutracéuticos a comienzos del 2000. Por entonces, establecimos y testamos el primer protocolo de farmacogenómica en el alzheimer y en otras enfermedades del cerebro.

En el 2005 empezamos la investigación de la vacuna EB-101, que cristalizó en la patente USA, y sacamos la primera versión de la Tarjeta FarmacoGenética EuroEspes; vamos ya por la versión 3, un producto semi-inteligente para que médicos y usuarios sepan qué medicamentos deben usar o evitar en función del perfil genómico individual. Esta Tarjeta Digital se está usando ahora en todo el mundo. Ya en la última década, en colaboración con Alen Roses en Carolina del Norte y Dmitry Goldgaber en Stony Brook, dos de los padres de la genética del Alzheimer, realizamos el primer estudio del gen TOMM40 en el alzheimer y su influencia en la farmacogenética de la demencia. En 2012, lanzamos la primera guía mundial de farmacogenómica, una obra en inglés de 3000 páginas, con 57.000 entradas de fármacos y genes, que se ha convertido en la biblia de la farmacogenética. A nivel de desarrollo de nuevos productos, sacamos Atremorine para el Párkinson, y nos embarcamos en el estudio de la Epigenética de las enfermedades neurodegenerativas. La primera semana de junio acaba de salir el primer libro en el mundo sobre FarmacoEpiGenética, publicado por Elsevier; obra pionera para el desarrollo de fármacos epigenéticos y la aplicación de la farmacoepigenética, como extensión científica de la farmacogenética.

No sé si todas estas cosas son suficientes o no para sentirme orgulloso. De lo que sí estoy seguro es que a lo largo de toda mi vida he procurado no perder el tiempo; y en mi cuaderno de bitácora siempre ha prevalecido el rumbo de buscar lo mejor para quienes ponen su vida en nuestras manos.

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