"El riesgo del corta-pega genético Crispr supera el beneficio potencial"

En estos días se habla mucho de Crispr, una técnica revolucionaria para editar genes que nació en un pequeño laboratorio de Alicante. Sin embargo, pocos podrían explicar qué la hace tan revolucionaria.

Uno de ellos es Lluís Montoliu (Barcelona, 1963), biólogo e investigador del Centro Nacional de Biotecnología, perteneciente al CSIC, que lleva utilizándola desde que apareció para sus estudios sobre albinismo.

Montoliu acaba de publicar Editando genes: recorta, pega y colorea (Next Door Publishers, 2019), libro en el que, por un lado, cuenta la historia y el funcionamiento de esta herramienta revolucionaria y, por otro reivindica a Francisco Martínez Mojica, la figura que trabajó durante tantos años en ese laboratorio de Alicante para dar lugar a una de las invenciones que, dicen, cambiará el mundo.

¿Qué es Crispr y por qué es diferente a otras herramientas de edición genética que se hayan utilizado antes?

Las Crispr son diferentes a las que herramientas que conocíamos hasta ahora porque estas nos llegan desde las bacterias, y desde hace miles de millones de años que las bacterias las vienen utilizando para defenderse de los virus, con lo cual lo que llega a nosotros es algo extraordinariamente pulido, muchísimo más versátil que cualquiera otra de las herramientas anteriores.

¿Porque llegan de las bacterias es porque han salido diferentes variaciones de la técnica Crispr?

"Lo que en el laboratorio se está usando hoy en día no va a poder utilizarse directamente en terapia en personas"

Por lo menos la mitad de las bacterias -y por lo menos un 80 por ciento de las arqueas- tienen algún sistema Crispr activo, y cada uno de ellos es distinto. Por eso tenemos tal cantidad de diferentes sistemas Crispr/Cas.

Usted ha dicho que la herramienta Crispr que está utilizando ahora en su laboratorio, lo más probable es que no sea la que se utilice cuando llegue a la práctica clínica.

La que se ha popularizado y universalizado deriva de por lo menos dos bacterias, Streptococcus biogenes y Staphilococcus aureus, y estas dos bacterias tienen un largo camino de conocimiento con el sistema inmunitario de las personas. Por lo tanto, hubo quien anticipó que, si se usaran en personas, provocarían una reacción alérgica, un choque anafiláctico. Y, efectivamente, así se comprobó que la mayor parte de nosotros ya tenemos anticuerpos y linfocitos contra estas nucleasas porque hemos sido expuestos, a lo largo de la vida, a una de las dos bacterias y a sus componentes.

Lo que en el laboratorio se está usando hoy en día, porque no tenemos esos problemas de alergia o de rechazo, no va a poder utilizarse directamente en terapia en personas. Eso quiere decir que hay que descubrir otras herramientas Crispr de otras bacterias o utilizar drogas inmunosupresoras que reduzcan la respuesta inmune.

¿Sería esto lo que le faltaría a Crispr para…?

Le faltan muchas cosas. A nivel de laboratorio, sigue dándonos muchas alegrías, pero a nivel de aplicaciones prácticas en humanos todavía no tenemos la seguridad adecuada. Para las terapias en humanos necesitamos no solamente eficacia, sino esencialmente seguridad: que no sean tóxicas, que no generen más problemas que lo que intentamos resolver. Esto lo podemos gestionar en células, plantas o animales de laboratorio, pero no en personas. Hasta que no tengamos un aumento significativo de la seguridad no deberían utilizarse en personas.

En esta sociedad de la inmediatez, ¿cuesta entender que un descubrimiento como Crispr necesita décadas de desarrollo para poder aplicarse en humanos?

Es por eso que somos unos cuantos que nos dedicamos continuamente a publicar alertas, recordatorios, y, a diferencia de lo que la sociedad desee leer, hay que recordar que todavía no sabemos lo suficiente.

"En España, su utilización en embriones está prohibida porque firmó el convenio de Asturias de 1997"

Esto es una cura de humildad, no tenemos todavía el control de todo el proceso: las Crispr cortan muy bien, pero el sistema de pegado que viene a continuación todavía no lo controlamos. Con lo cual, el resultado final de la edición no está bajo control, y mientras no lo esté, no debería utilizarse en humanos. Otra cosa es su utilización en otros campos como la biotecnología, pero en Medicina deberíamos ir con mucho cuidado todavía.

Yo siempre he explicado en todos los foros que esto nos va a llevar un tiempo. Nada me gustaría más que anunciar que lo tenemos disponible pero hay que ser honesto y asumir que nuestros conocimientos sobre este sistema, extraordinariamente versátil, distan mucho de poderse aplicar a la terapia clínica.

Sobre el nacimiento de las gemelas chinas alteradas genéticamente mediante esta herramienta, ¿es algo que se veía inevitable, que tarde o temprano alguien decidiera dar este temerario paso?

Vamos a ver. Este tipo de experimentos nunca se debió hacer: ni en Estados Unidos, ni en Europa ni en China está permitido. Hubo quien se saltó las normas y, evidentemente, la justicia tendrá que ocuparse de este tema y la Medicina deberá hacer un seguimiento muy cercano de estas dos niñas que aparentemente han sido objeto de edición genética.

Si no estamos todavía en un nivel de técnica utilizable para su aplicación en terapia, menos todavía lo estamos para su aplicación en embriones, habida cuenta de que en muchos países, por ejemplo España, su utilización en embriones está directamente prohibida. Nosotros no podemos alterar el genoma de los descendientes porque España firmó el convenio de Asturias de 1997. Con lo cual, técnicas y ciencia aparte, hay un impedimento legal.

Decía un periodista científico que el problema de las Crispr babies es que, si el experimento salía bien, todo el mundo iba a querer tener unos bebés diseñados genéticamente…

Yo te niego la mayor: esto no puede salir bien. El mismo experimento que ha hecho este investigador con embriones humanos es lo que hacemos nosotros continuamente con embriones de ratón. Nosotros sabemos que, tras cualquier experimento de Crispr, tenemos una variedad de resultados, y hay ratones mosaico, en los que las células de su cuerpo no son genéticamente idénticas y en cada una hay variantes genéticas distintas.

Esto es una situación que sabemos y podemos gestionar con animales de laboratorio, pero es una situación que no se debe arriesgar con embriones humanos, y es éticamente inaceptable e irresponsable hacerlo.

También decía que, si la cosa salía mal, la investigación en genética se retrasaría muchísimo más…

"Yo siempre digo que las Crispr cortan muy bien pero los sistemas de reparación pegan muy mal. Pegar, todavía no sabemos"

Por supuesto. Hay que ir con extraordinaria cautela. Los beneficios potenciales de la edición genética son muchos, pero los riesgos que hay que superar todavía son muy elevados. Lo que no podemos hacer es desdeñarlos u obviarlos. Si no se investiga y no aumentamos nuestro control sobre el proceso final, difícilmente vamos a poder aplicar estas tecnologías.

¿Cree que las metáforas que se utilizan hablando del ADN, ‘corta-pega genético’, ‘el libro de instrucciones de la vida’... hacen ver, en la cultura popular, que es algo mucho menos complejo de lo que realmente es?

Las metáforas cumplen una función, que quienes nos dedicamos a la divulgación utilizamos, que es intentar trasladar en palabras sencillas lo que es realmente complicado. Cuando se utilizan estas metáforas hay que explicarlas bien. Yo siempre digo, con el ‘recorta y pega’, que las Crispr cortan muy bien pero los sistemas de reparación pegan muy mal. Pegar, todavía no sabemos. Con lo cual queda claro dónde está el problema.

En su libro señala la serendipia como algo esencial del descubrimiento científico. Un hallazgo que empezó en un laboratorio de la Universidad de Alicante hace 25 años ha explotado ahora. Es inevitable pensar que algo ha fallado si el reconocimiento no ha venido antes. ¿Qué lección se puede aprender de ello?

Esto es algo, desgraciadamente, muy español. No solamente en ciencias sino en cualquier otro aspecto de la vida, tendemos a maximizar al sueco, al finlandés o al canadiense que ha hecho algo relevante y desdeñar al vecino de al lado. Hasta que no vienen desde fuera a recordarnos que alguien ha hecho algo extraordinario, no nos subimos al carro.

Probablemente, esto es lo que ocurrió con Francis. Lo descubrió y el resto de la comunidad científica –la que trabajaba en este campo, que es pequeña– lo sabía. Cuando esto explota, en 2012-2013, la comunidad se apresura a premiar y aplaudir a dos investigadoras que, por acuerdo general, se determina que son las madres de esta tecnología, Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna. Y realmente son dos personas que han contribuido de forma significativa pero que nada hubiera podido hacer sin las contribuciones de Francis y de otros muchos microbiólogos veinte años antes. Todo se reduce a dar el crédito a quien se lo merece.

Es lo que me he propuesto hacer en este libro: resarcir a Francis, que la gente lo conozca y que tengamos un referente vivo. Está muy bien que conozcamos quién es Cajal y quién es Severo Ochoa pero ninguno de los dos está con nosotros, y a los chicos y a las chicas en las escuelas hay que darles referentes que estén vivos. Aparte de cantantes o futbolistas o youtubers, está muy bien que la gente conozca que hay una persona que está con nosotros, en Alicante, cuyas investigaciones han tenido un impacto tan grande que han cambiado la biología de todo el mundo.

Usted, que se dedica a la divulgación, ¿nota que muchos de sus colegas ven las capacidades de comunicación como algo innato, que se tiene o no se tiene? ¿Cuesta entender que las habilidades comunicativas se aprenden?

"Intento que se nos vea a los investigadores como cualquier otro gremio: ferreteros o farmacéuticos"

Todo en la vida se aprende. Aparte del talento que tengas, que también juega algún papel, es esencialmente el trabajo que hayas desarrollado. Los que nos dedicamos a esto llevamos muchos años haciéndolo y hemos hablado en muchos foros, muy distintos, y entre gente muy diversa. Eso es la escuela de la vida, la que te da las herramientas para acabar escogiendo, en cada uno de los momentos, las palabras más adecuadas para transmitir la información. Y eso es lo que intentamos algunos de nosotros.

La divulgación, ¿es la cuenta pendiente de la ciencia española?

Lo he dicho muchas veces: la divulgación en los centros públicos de investigación como en el que yo trabajo, es una necesidad. No solamente hay que investigar, que para eso nos pagan, sino que hay que contar lo que hacemos, porque en definitiva hay que retornar a la sociedad el esfuerzo que esta hace subvencionando nuestras investigaciones. Es parte de mi trabajo y es una responsabilidad.

Una de las cosas que intento con este libro es que se nos vea a los investigadores como cualquier otro gremio: ferreteros, farmacéuticos, pilotos, conductores de taxi o enfermeros. Hay de todo: gente que haga las cosas bien, regular y mal. Cuento varias anécdotas de investigadores que no han hecho las cosas adecuadamente.

En relación a nuestra actividad diaria, los experimentos habitualmente no salen. Uno hace una hipótesis, no sale y tiene que cambiar la hipótesis y volver a pensar. La manera de progresar es a base de fracasos, esa es la vida habitual del científico y lo tiene que saber cualquiera que se vaya a dedicar a la ciencia porque, si no, va a entrar en una melancolía absoluta. Esto no es llegar el primer día y te sale todo. Tardas meses o años hasta que consigues ese momento eureka: Francis [Mojica] lo tuvo en 2003 y ya llevaba diez años trabajando con los sistemas Crispr. Y es en el verano de 2003 cuando se da cuenta de que esto es el sistema inmune de las bacterias y no antes. La de veces que se equivocó hasta dar con la respuesta absoluta.

Intentando desmitificar, admito que los que tenemos que dedicarnos a la ciencia tenemos que ser un poquito más pacientes y perseverantes que la media porque, si te desanimas, si eres una persona que necesita el éxito para seguir trabajando, éste no es tu trabajo. La mayor parte de veces lo que propones no va a salir como tú quieres, lo que cual quiere decir que sabías menos de lo que tú creías. Para mí esto es un reto que me estimula a seguir trabajando.

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