La heparina se abre paso como nuevo tratamiento del Covid grave y moderado

Prothromcovid es un ensayo clínico que evalúa la tromboprofilaxis óptima y las estrategias anticoagulantes en pacientes con neumonía Covid-19. Es un ensayo clínico controlado en fase III, multicéntrico, prospectivo, aleatorizado y abierto, en el cual se testan tres dosis diferentes de tinzaparina (dosis profiláctica, dosis intermedias y dosis anticoagulantes) en pacientes ingresados por neumonía Covid-19 que cumplan una serie de criterios de inclusión.

Estos criterios de inclusión son sencillos y, fundamentalmente, implican cierto grado de inflamación medido a través de PCR, D-dímero, IL-6 o/y de insuficiencia respiratoria medido por saturación basal o relación PaO2/FiO2.

"El estudio consiguió la autorización de la AEMPS en diciembre de 2020"

Los pacientes, tras firmar consentimiento informado, y en ausencia de criterios de exclusión (fundamentalmente relacionados con riesgo hemorrágico y función renal), se aleatorizan a una de estas tres ramas, estratificados por sexo, edad e hipertensión arterial. De esta forma, se pretende analizar la eficacia. En definitiva, evaluar si la variable principal, compuesta de trombosis, necesidad de ventilación o muerte, se consigue disminuir con alguna de las tres dosis. Evaluando, igualmente, seguridad de las tres ramas, en cuanto a aparición de eventos hemorrágicos.

El estudio consiguió la autorización de la AEMPS en diciembre de 2020 con la participación de nuestro centro y otros tres centros de Madrid (el Hospital Clínico San Carlos, con el Manuel Méndez y José Ma Pedrajas como investigadores principales, el Hospital Universitario Gregorio Marañón, con Pablo Demelo, y Antonio Lalueza del Hospital 12 de Octubre). El comité científico lo componemos Juan Torres Macho y José Ángel Hernández Rivas, jefes de Servicio de Medicina Interna y de Hematología, respectivamente, y yo misma. A día de hoy, somos 16 centros en toda España autorizados, algunos aún en fase de iniciar reclutamiento (Hospital Clinic de Barcelona, Hospital Clínico de Valencia, Hospital Universitario del Vinalopó, Hospital Infanta Sofía, Hospital Álvaro Cunqueiro, Hospital Vall d ́Hebron, Hospital Virgen de la Luz, Complejo Hospitalario de A Coruña, Hospital Universitari de Girona Dr. Trueta, Hospital Clínico de Valladolid, y Hospital de Emergencias Enfermera Isabel Zendal).

La hipótesis de los investigadores es que los pacientes con coronavirus tienen mayor probabilidad de desarrollar fenómenos trombóticos tanto arteriales como venosos (embolia, ictus cerebral, infarto de miocardio, entre otros) y que la heparina puede contribuir a la disminución de su incidencia y a una mejor ventilación pulmonar del paciente. ¿Qué método se va a utilizar para tratar de demostrar o rebatir esta hipótesis?

En función de la incidencia de eventos trombóticos e ingreso en UCI de los pacientes que ingresaron en el Hospital Universitario Infanta Leonor en la primera ola, hemos calculado el tamaño muestral para detectar diferencias significativas con las tres dosis diferentes de tinzaparina.

Considerando todos los eventos trombóticos, aceptando un riesgo alfa de 0.05 y un riesgo beta de menos de 0.2 en un contraste bilateral, se necesitarían 200 sujetos por grupo para detectar con significación estadística la diferencia entre dos proporciones en la reducción de la trombosis, que para el grupo 1 se espera que sea de 0.13 y el grupo 2 y 3 de 0.05.

Teniendo en cuenta el objetivo principal, la reducción de los eventos trombóticos o el requisito de ventilación mecánica o ingreso en UCI, aceptando un riesgo alfa de 0.025 y un riesgo beta de menos de 0.2 en un contraste bilateral, también con 200 pacientes por grupo, podremos detectar con significación estadística la diferencia entre las proporciones en la reducción de trombosis, necesidad de ventilación mecánica o ingreso en UCI que para el grupo 1 se espera que sea de 0.24 y el grupo 2 y 3 de 0.12. Se ha estimado una tasa de pérdida de seguimiento del 5.0 por ciento. Por tanto, el tamaño muestral mínimo es de 600 pacientes, 200 por brazo.

¿Cuándo podrían obtenerse los primeros resultados?

Se espera hacer un análisis intermedio con los primeros 300 pacientes randomizados. Se ha planificado tres meses de reclutamiento, iniciado en enero y previsto fin a finales de abril, pero esto va a depender, lógicamente, de la incidencia y el número de ingresos por Covid-19, que confiamos que, progresivamente, vaya en descenso. Inicialmente, la fecha prevista de finalización del último paciente es julio de 2021 y, a los treinta días de inclusión del último paciente, se dispondrán de los primeros análisis. Por tanto, estimo análisis intermedio, posiblemente, en junio-julio.

Nuria Muñóz-Rivas.

¿La heparina solo es recomendable para pacientes graves? ¿Por qué? Y, ¿en qué pacientes es más o menos recomendable su uso?

La mayor parte de los pacientes con Covd-19 tienen una enfermedad leve pero, a los 5-10 días, aquellos pacientes que desarrollan neumonía y requieren ingreso hospitalario están en un estado protrombótico y se ha visto un aumento de incidencia de enfermedad tromboembólica en el paciente hospitalizado. Las recomendaciones actuales de febrero 2021 de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), recomiendan profilaxis con heparina de bajo peso molecular (HBPM) a todos los pacientes que requieran ingreso hospitalario por Covid-19 salvo contraindicación por hemorragia activa o trombocitopenia grave (<30.000 plaquetas).

"Desde Portugal, han mostrado interés en incorporarse a nuestro ensayo clínico"

El panel de expertos de estas guías indica que una mayor intensidad en la terapia anticoagulante pudiera ser adecuada en aquellos pacientes con alto riesgo trombótico y bajo riesgo hemorrágico. Sin embargo, no hay escalas validadas de predicción en infección por SARS-CoV2 e incide en la falta de evidencia y la necesidad de ensayos clínicos para determinar la dosis más adecuada. PProthromcovid pretende dar respuesta a esta falta de evidencia.

En aquellos pacientes con factores de riesgo conocidos para desarrollar enfermedad tromboembólica, tales como la obesidad, trombosis previa, neoplasia, trombofilias es especialmente adecuado ajustar la HBPM al peso. Así mismo, la insuficiencia renal es un factor importante a tener en cuenta a la hora de prescribir la dosis de heparina profiláctica y disminuir en función del filtrado la dosis de la misma.

En el paciente crítico y en ausencia de trombosis documentada, a raíz de análisis intermedios de tres ensayos clínicos que testan dosis anticoagulantes frente a dosis profilácticas REMAP-CAP, ACTIV-4, y ATTACC no se recomiendan las dosis anticoagulantes. Sin embargo, el interim análisis de estos mismos ensayos era favorable a las dosis anticoagulantes en el paciente no crítico.

Quedan muchas dudas por resolver aún también en cuanto a la profilaxis al alta, la duración y dosis adecuada. En Prothromcovid, todos los pacientes reciben dosis profilácticas de 4500 de tinzaparina y se evaluará, también, el reingreso por enfermedad tromboembólica.

¿Qué papel juega este fármaco a la hora de combatir el coronavirus?

El fármaco no ejerce una acción sobre el virus en sí mismo, no se trata de un antiviral, sino sobre las consecuencias que produce o puede producir en cuanto a distress respiratorio y necesidad de ventilación y reducción de eventos trombóticos. Sabemos que además del aumento de enfermedad tromboembólica debida a la propia hospitalización e inmovilización que produce cualquier patología médica, en el caso de la neumonía por SARS-CoV2, se ha visto en autopsias trombosis in situ, pulmonares, mediadas por el estado inflamatorio y protrombótico, que se ha recibido el término de “inmunotrombosis”. No es estrictamente la enfermedad tromboembólica que conocíamos hasta ahora, clásicamente émbolos pulmonares procedentes de los miembros inferiores.

Sabemos que la heparina, fuera de la infección por Covid, reduce, aproximadamente, en un 50 por ciento el riesgo de enfermedad tromboembólica asociada a la hospitalización en pacientes médicos y críticos, donde la prevalencia es aún mayor. En el ensayo clínico Hesacovid, un ensayo en fase II, con pocos pacientes, realizado con enoxaparina, las dosis anticoagulantes disminuyeron la necesidad de ventilación mecánica en pacientes con Covid-19 severos. Un año más tarde, es urgente conocer cuál es la dosis óptima para el paciente médico hospitalizado por Covid-19.

¿Qué papel juegan los hospitales españoles, y en concreto los de la Comunidad de Madrid, respecto a los de otros países del entorno europeo en la búsqueda de soluciones para el Covid-19?

Son 8 los hospitales implicados en Prothromcovid en la Comunidad de Madrid, el HGUGM, el Clínico San Carlos, el Hospital Ramón y Cajal, el Hospital 12 Octubre, el Hospital Universitario Infanta Sofía, el Hospital Universitario Infanta Leonor, promotores del mismo y, por último, la incorporación de dos investigadoras del Hospital de Emergencias Enfermera Isabel Zendal, lo que demuestra el compromiso de sus investigadores principales y colaboradores a los que quiero agradecer su apoyo.

Nuestra comunidad lleva sufriendo desde la primera ola las consecuencias de la pandemia, con una gran presión asistencial, tanto en la hospitalización como a nivel de las unidades de críticos pero la implicación y la necesidad de responder a esta pregunta de investigación ha venido, también, del resto de comunidades de la península, tres hospitales de Cataluña, Valencia, Elche, Valladolid, Galicia, Cuenca, lo cual indica el nivel de compromiso de los profesionales a pesar del cansancio. Desde Portugal, han mostrado interés en incorporarse a nuestro ensayo clínico y, próximamente, veremos si aunamos fuerzas con nuestro país vecino.