"Tumores sólidos y menores costes de producción son el futuro de las CART"

El Hospital Universitario Niño Jesús ha sido uno de los tres únicos designados por el Ministerio de Sanidad para la administración de terapias CART en población pediátrica, junto al Vall d'Hebron y al Sant Joan de Déu. Tras una década de vida de su Unidad de Terapias Avanzadas, este año se ha puesto en marcha su parte clínica, que es la que tratará a los pacientes que lleguen, de cualquier parte de España, con leucemia linfoblástica aguda de células B en recaída.

Hasta el momento, sin embargo, solo se han tratado personas dentro de ensayos clínicos. La previsión es que, con las indicaciones actuales, se les administre CART a una decena de pacientes al año. En el futuro, la ampliación de enfermedades a tratar y el abaratamiento de los costes harán que este número varíe, tal y como explica a Redacción Médica Manuel Ramírez Orellana, responsable de esta Unidad. 

"Al cabo del año o dos años hay pacientes que vuelven a recaer".

¿Cuánto tiempo lleva funcionando la Unidad Clínica de Terapias Avanzadas del Niño Jesús?

La Unidad Clínica, entendida para el tratamiento de pacientes, es relativamente nueva porque empezamos a andar oficialmente a principios del 2019. La Unidad de Terapias Avanzadas, en sentido amplio, surgió hace casi una década y empezó con una iniciativa para un programa de investigación en terapias avanzadas.

Al final, los resultados de estos proyectos de investigación son medicamentos para los niños, con lo cual sucedió lo natural, y es que pasase del ámbito de la investigación experimental al asistencial. La investigación sigue desde hace diez años; su aplicación, oficialmente desde este año.

¿Cuántos pacientes están siendo tratados en el hospital con CART?

CART son los medicamentos de terapia avanzada más famosos actualmente, pero todavía en el Hospital Niño Jesús no hemos tratado ninguno con terapias comercializadas. Dentro de los ensayos clínicos previos a la aprobación sí que hay siete pacientes que participaron.

"Hasta un 60% de niños que han tenido respuesta a CART acaba en recaída"

Tenemos ahora otro ensayo clínico con un tipo de CART para leucemias, pero para otras indicaciones todavía no tenemos ensayos clínicos abiertos.

¿Qué complicaciones ha presentado el tratamiento con estas terapias?

La más conocida es una complicación que sucede durante la primera semana después de la infusión de los CART, que se denomina síndrome de liberación de citoquinas. Es un estado de mucha inflamación del organismo por las citoquinas que se liberan. Eso fue un problema al inicio del desarrollo de los CART, luego se pudieron identificar biomarcadores de este proceso y un tratamiento.

No es la única complicación, aunque sí la principal. Por eso, el tratamiento de CART tiene que hacerse en centros donde haya equipos multidisciplinares, no solo oncólogos o especialistas en leucemia infantil, sino también intensivistas, por si el síndrome de liberación de citoquinas pasa a un estado muy grave; neuropediatras, porque hay otro efecto secundario importante que similar a una encefalitis; farmacéuticos; inmunólogos, etc. Es un equipo multidisciplinar para hacer frente a los efectos secundarios que se conocen.

Se trata de una terapia que está en su infancia a pesar de que ya han pasado la fase de ensayos clínicos y hay cientos de pacientes tratados, pues con su comercialización pasaremos a miles, quién sabe si a millones, y en ese proceso surgirán otras [complicaciones].

¿Cuánto tiempo ha pasado desde que se trató el primer paciente?

Seguramente dos años.

Ramírez Orellana ha acudido al plató de Redacción Médica para hablar del estado de las CART en pacientes pediátricos.

Tras el periodo de seguimiento intensivo, ¿las revisiones se hacen en el propio hospital?

Efectivamente, hay que ver al niño, hacerle analíticas para buscar los CART y otros indicadores de efectos del medicamento, si se sigue detectando en sangre, etc.

Hay, digamos, dos grupos de pacientes que han recibido tratamiento CART en cuanto a su respuesta. En algunos ha habido respuesta positiva, se mantiene. En otros pudo haber pero no se mantuvo.

¿Cuál es el porcentaje de respuestas positivas de este fármaco?

Globalmente, en todos los ensayos clínicos que han utilizado CART para leucemia linfoblástica, tres de cada cuatro pacientes consiguen la remisión. Y eso sucede rápido. La cuestión es que esa remisión, limpiarse de la enfermedad, no se mantiene en todos a lo largo del tiempo. Al cabo del año o dos años hay pacientes en los cuales, a pesar de que tuvieron respuesta inicial, la enfermedad vuelve a recaer.

¿Cuál es el porcentaje de pacientes que recaen en la enfermedad?

Lo que sabemos ahora es que depende del producto CART porque como es un medicamento, digamos, complejo, que se fabrica cada paciente con sus células, hay variabilidad.

"A nivel de investigación preclínica, estamos colaborando con el Seattle Children's Hospital"

En los primeros CART, que llevan como cuatro o cinco años de seguimiento, la experiencia que yo conocí cuando estuve en Estados Unidos el año pasado, hasta un 60 por ciento de los niños que tienen respuesta acaban teniendo recaída.

Hay otros CART que no se usaban en Seattle, que es donde yo estuve, sino en Philadelphia, que dan otros resultados. Pero lo que sí está en todos los ensayos clínicos es que hay un resultado inicial muy alto, muy bueno, pensando en que es una enfermedad que, cuando recibe ese tratamiento, está muy avanzada, ha resistido la quimioterapia e incluso alguna vez al trasplante. Un porcentaje de esos pacientes ya no vuelve a tener enfermedad, pero otros sí. Hay todavía mucho campo para mejorar.

¿Cuánto tiempo pasa desde que se prescribe hasta que el paciente recibe el tratamiento?

Los CART que están aprobados ahora comercialmente son personalizados, hay un proceso de semanas desde que se indica el tratamiento, se aprueba, se extraen las células, se envía a producir la medicina, se hace la transferencia génica, se libera el medicamento, vuelve al hospital y se infunde. Calcula tres, cuatro semanas.

Claro, eso presenta un problema, porque estamos hablando de pacientes que tienen una enfermedad que ya no responden al tratamiento. Entonces, ¿qué haces con él durante ese tiempo? Es una limitación porque hay pacientes que, a pesar de que se les dé quimioterapia, se deterioran tanto que luego a lo mejor la medicina llega muy tarde.

Hay líneas de investigación que están intentando resolver la cuestión cogiendo los linfocitos de un donante sano, que pueden estar almacenados, manipularlos para que sean CART que ataquen a la leucemia del paciente y no al paciente, que es el peligro que tendría un linfocito T de un donante sano para un paciente que está inmunodeprimido, etc. Eso está ahora mismo en ensayo clínico.

El Niño Jesús también está llevando a cabo ensayos clínicos con las llamadas terapias académicas.

Nosotros ahora mismo estamos, a nivel de investigación preclínica, colaborando con el Seattle Children's, en Seattle (EEUU), que es donde estuve el año pasado, pero todavía no tenemos ningún ensayo clínico académico nuestro aprobado.

En función de los resultados de la investigación preclínica que tenemos, esperamos ser capaces de proponer un ensayo clínico con CART en el plazo de un año, dos años, y seguramente en colaboración con este centro.

¿Esto significaría, con el uso de las CART académicas, que no hay que llevar los linfocitos al laboratorio para que los transforme y que se podrían administrar en un periodo de tiempo menor del que se hace ahora con la terapia comercial?

No es tan simple. A ver, la terapia comercial un día fue académica y las empresas que ahora las tienen aprobadas, cuando vieron los resultados iniciales de estos ensayos académicos, se convencieron de que su desarrollo tenía futuro y las compraron para hacerlo.

Es difícil pensar que, si este medicamento se hace en un centro académico y consigue la aprobación comercial, pueda servir a toda la demanda de un país, porque estamos hablando de una actividad para la cual los centros académicos en principio no estamos diseñados. Los tiempos se acortarían muy poco.

Un momento de la entrevista con Ramírez Orellana.

¿Cuántos pacientes está previsto que sean tratados al año en el Niño Jesús con la terapia comercial?

Como hemos empezado siendo uno de los pocos centros pediátricos acreditados, trataríamos a los pacientes del Niño Jesús y a los de otros centros que no pueden administrarla.

Con el tiempo, si se abre la mano a otros centros, disminuirá el número de pacientes nuestro, pero calculamos, por el número de personas con esta enfermedad en España y de los que recaen, que podremos empezar a tratar a alrededor de 10 pacientes al año.

Incluyendo tanto los que están dentro del área de atención del Niño Jesús como de otras que sean referidos al centro.

Claro, porque no pueden ir a otros sitios.

¿Qué grado de información tienen los padres sobre las terapias CART? ¿Están exigiendo este tratamiento para sus hijos?

Está la información en los medios, pues en los últimos meses cada vez se habla más de ellas. Pero los detalles no los conocen, se los tiene que dar su médico. En la Comunidad de Madrid se ha organizado la Unidad de Terapias Avanzadas, con su programa CART, para organizar incluso estas cuestiones: cómo se va a informar a los posibles candidatos, cómo se van a seleccionar a los mismos, cómo va a ser el proceso de fabricar la medicina y administrarla, etc.

En el caso de los ensayos clínicos está muy claro: se le solicita un consentimiento informado y se le tiene que informar porque son terapias muy nuevas, no son inocuas. Esa es la labor del médico.

¿Hay reticencias de los padres al ensayo clínico sabiendo que ya hay una terapia comercial?

Ahora mismo hay poca experiencia y poca oferta para decir lo uno o lo otro. Pero los pacientes reciben la información desde el médico y el médico es el que valora si tiene más sentido una cosa u otra.

"[la definición de CART como medicamento] supuso una exigencia mucho mayor para los investigadores que trabajamos en centros académicos"

El hecho de que haya ensayos clínicos es necesario para desarrollar mejoras en las CART, tener opciones para aquél en que el tratamiento comercial falle, etc.

Situación por situación habrá que tomar una decisión, pero para los padres, desgraciadamente, al estar hablando de enfermedades cuyo pronóstico es infausto, hay que buscar cualquier nueva opción que aparezca, sea CART comercial, sea CART en ensayo clínico.

La Agencia Europea de Medicamento definió hace tiempo estás terapias avanzadas como medicamentos, algo en lo que no todos los profesionales sanitarios están de acuerdo. ¿Qué consecuencias ha tenido esta decisión para el desarrollo y para la práctica clínica con este tipo de terapias?

En mi experiencia personal, supuso una exigencia mucho mayor para los investigadores que trabajamos en centros académicos, porque la traslación de los resultados de la investigación que hacíamos en laboratorio o con animales al paciente tuvo la barrera de que nos obligaba a ser productores de medicamentos además de investigadores. O sea, empresas farmacéuticas.

Eso fue un nivel de exigencia mayor, porque tú tienes la responsabilidad de fabricar un medicamento humano con todos los controles de calidad que se les exige a la industria farmacéutica, te puedes imaginar que solo se puede hacer si eres capaz de generar recursos y tener las instalaciones necesarias, mantener el personal especialista necesario, comprar los materiales de una calidad necesaria, todo supervisado por la Agencia del Medicamento, validada y acreditada, etc.

Eso supuso un retraso en el desarrollo. Cuando ha pasado ya una década del tema y tenemos cierta visión, puedo decir que, debido a ese nivel de exigencia, lo que fabricamos nos deja mucho más tranquilos porque tiene todos los controles. Fue un freno por un lado pero, por otro, es una exigencia de calidad.

¿Cuál hubiera sido la alternativa? Que no fueran medicamentos. ¿Cómo se hubieran desarrollado? Lo he hablado con colegas muchas veces: siguiendo quizás el ejemplo de los trasplantes hematopoyéticos, que no son ninguna medicina sino una técnica en la cual también se infunden células pero, como no se manipulan se hace con las terapias avanzadas, el proceso ha alcanzado a los pacientes de forma más directa.

A lo mejor en los próximos años el desarrollo de las terapias avanzadas, que van a venir más de una, se puede beneficiar de ese modelo, que existe en muchísimos hospitales de este planeta.

¿Cuál es el papel que está jugando España en las terapias CART pediátricas? ¿En qué posición está respecto a los países de su entorno?

Nosotros participamos del beneficio que supone tener medicamentos comerciales porque ya están accesibles. En el plan académico hay algunos grupos que estamos haciendo investigación en CART dirigidos específicamente para enfermedades oncológicas infantiles.

"En los tumores sólidos hay mucha investigación pero hasta ahora los resultados son pobres"

Es un tema importante porque la industria farmacéutica tiene muchos menos estímulos para estas enfermedades, que tienen una incidencia mucho más baja. La industria farmacéutica ve más interesante desarrollar CART para cáncer de colon, de mama, de próstata… porque el número de pacientes es mayor.

El riesgo es que haya un desarrollo de CART para tumores sólidos de adultos muy prevalentes y se olviden de los infantiles, pero hay algunos oncólogos pediatras que están desarrollando estrategias basadas en CART para estos.

Yo he estado un año en un hospital pediátrico de EEUU, en un programa de oncólogos pediátricos que están haciendo CART para tumores infantiles. Esa experiencia, que para mí fue muy enriquecedora, también existe aquí pero en menor escala.

¿Cómo vislumbra el futuro de estas terapias de aquí a unos años? ¿Cree que se van a generalizar o que va a seguir un desarrollo lento como el de la última década?

Veremos que aparecen bastantes terapias avanzadas, no sólo CART, para intentar resolver problemas que no tienen solución médica a nivel de Neurología, de Reumatología, de Traumatología, de muchísimas especialidades médicas.

A nivel de CART, lo que vamos a ver es que van a disminuir los costes de producción. Y luego veremos si lleguen a aplicarse en el campo de los tumores sólidos, donde hay mucha investigación pero hasta ahora los resultados son pobres porque, a diferencia de la leucemia, el cáncer sólido tiene unos mecanismos contra los linfocitos T más desarrollados. Si la investigación es capaz de dominar ese déficit, la aplicación de los CART se extenderá mucho en la Oncología.

El director de la Unidad de Terapias Avanzadas del Niño Jesús es optimista con el futuro de las terapias CART.